摘要 : 研究目的：骨肉瘤（OS）患者应用靶向抑制DNA-PKcs 增敏NVP-BEZ235的临床作用。研究意义：明确NVP 抗OS 的作用及分子机制， 初步探讨NVP 的抵抗因子（DNA-PKcs）， 为进一步开发 NVP-BEZ235 抗 OS 提供实验基础和理论依据。研究内容：①明确 NVP-BEZ235 激活 ER stress 通路诱导 OS 细胞凋亡的作用及分子机制；②裸鼠体外和体内实验：运用 ER stress 抑制剂 Salubrinal、Caspase-12 抑制剂 Z-ATAD-fmk 或 CHOP siRNA 等手段来阻断 ER stress 活化，腹腔注射 ER stress 抑制剂 Salubrinal 或用 CHOP-shRNA 稳转 U2OS 细胞 株建立裸鼠荷瘤模型，进一步证实 DNA-PKcs 是 OS 细胞对 NVP-BEZ235 抵抗的主要分子，解析 DNA-PKcs 抗 NVP-BEZ235 诱导 OS 细胞凋亡的分子机制。从抑制 AKT Ser473 磷酸化、 诱导 DNA 损伤及易化 ER stress 三个方面解析 DNA-PKcs 抑制后增敏 NVP-BEZ235 的分子机制；用免疫印迹（Western blotting，WB），免疫组化（immunohistochemistry，IHC）及 实时定量 PCR 等方法检测人 OS 组织及周边正常骨组织中 DNA-PKcs、p-AKT （Ser-473）的表达水平及相互关系。
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